北京市环球律师事务所

突发公共卫生事件中药品和医疗器械的应急审批


一、前言


2020年1月20日,国家卫健委发布1号公告,将新型冠状病毒感染的肺炎纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病,并采取甲类传染病的预防、控制措施。

 

在疫情紧急防控措施中,加急药品及医疗器械的研发应用上市是应对突发公共卫生事件的重要一环。2020年1月22日,国家药监局党组会议提到要立即做好应急审评审批准备,根据相关法规要求和工作需要,随时启动疫情防控所需药品、医疗器械的应急审评审批。截至目前,各级药监部门已应急审批核酸检测试剂盒、防护服、口罩等各类医疗器械,部分潜在有效的药品也进入了临床试验阶段。与此同时,美国食品药品监管局(“FDA”) 对体外诊断新型冠状病毒相关诊断系统作出首例紧急使用授权(Emergency Use Authorization, “EUA” )。

 

本文将梳理我国应对突发公共卫生事件的药品特别审批和医疗器械应急审批等规定,并在介绍美国的紧急使用授权制度基础上对我国现有制度提出初步建议。防患于未然的制度设计和预案在应对突发公共卫生事件中具有重要意义,希望通过本文抛砖引玉,期待国家有关部门和卫生政策专家对相关制度的更深入探讨。

 

二、我国药品特别审批制度

 

(一)法律渊源

 

《药品特别审批程序》由原国家食品药品监督管理局于2005年11月18日发布,其目的在于在突发公共卫生事件发生或存在威胁时,使应急所需药品能够尽快获得批准上市。国务院制定的《突发公共卫生事件应急条例》将突发公共卫生事件定义为:突然发生,造成或者可能造成社会公众健康严重损害的重大传染病疫情、群体性不明原因疾病、重大食物和职业中毒以及其他严重影响公众健康的事件。

 

加速药品注册主要有两个途径,一是集中审评资源加快审评速度,二是适当降低审评标准允许试验数据并不充分的药品先行上市。在加快速度方面,目前已有药品特别审批、重大专项审批、特殊审批、优先审评审批等制度。在放宽标准方面,新《药品管理法》确定了附条件审批制度,对于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病,以及公共卫生方面急需的药品,临床试验已有数据显示疗效,并且能够预测临床价值的可以附条件审批。对附条件批准的药品,持有人应在规定期限内按要求完成药物临床试验等相关研究,以补充申请方式报国家局药品审评中心审批。上述制度中,审批流程最为快速的是药品特别审批程序。

 

新《药品管理法》规定了特殊审批、优先审评审批及附条件审批制度,但没有规定特别审批程序。2007年的现行《药品注册管理办法》也没有提及特别审批。而2019年最新一稿《药品注册管理办法(征求意见稿)》明确将药品特别审批程序列入四大药品加快上市注册程序之中,并指出特别审批的情形、程序、时限、要求等按照《药品特别审批程序》规定执行。四大药品加快上市注册程序的适用范围及主要特点归纳如下:

 

(二)启动特别审批程序的条件

 

根据《药品特别审批程序》,启动特别审批程序的条件包括(1)进入紧急状态时、(2)突发公共卫生事件应急处理程序启动时、(3)国家卫健委及药品储备部门提出建议时以及其他。

 

目前的形势已经符合第(2)条启动条件。根据《突发公共卫生事件应急条例》,在全国范围内或跨省启动全国突发事件应急预案由国家卫健委报国务院批准后实施,省级突发事件应急预案的启动由省级人民政府决定,并向国务院报告。根据公开信息,31个内地省份均已启动一级公共卫生事件响应,符合启动特别审批程序的情形。

 

(三)特别审批的程序和时限

 

药品特别审批程序极大的缩减了药品审批的时限,要求国家药监局应在24小时内决定是否受理申请人的注册申请,并在24小时内组织技术审评和现场核查。现场核查报告应在5日内完成,首轮技术审评应在受理申请后15日内完成,如要求申请人补充资料,补充资料后最长7日内必须完成技术审评。技术审评完成后,3日内作出批准临床试验的决定。临床试验完成后,申请人提交药品上市的申请,国家药监局再次组织现场核查、药品检验、技术审评,时限与临床试验审批相同。根据网上公开信息,2009年甲型H1N1流感期间,北京科兴生物制品有限公司生产的甲型H1N1流感病毒裂解疫苗从获得病毒株开始研发至获批上市仅用时87天。

 

(四)豁免临床的情形

 

《药品特别审批程序》规定,突发公共卫生事件应急所需防治药品已有国家标准,国家药监局依法认为不需要进行药物临床试验的,可以直接进行上市审批。由此可见,应急所需药品符合一定的条件并经过药监局同意是可以豁免部分或全部临床试验的。

 

此外,根据2018年《国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告》,境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品,进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的,可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。2018年《接受药品境外临床试验数据指导原则》规定,对于已有境外早期临床试验,后续在境内进行临床研发的,药品注册申请人应对早期临床试验数据进行评价,具备完整临床试验数据的,经与药审中心沟通交流后,可用于支持后续临床试验。

 

(五)审批结果的法律效力

 

根据《药品特别审批程序》,国家药品监督管理局决定发给药品批准证明文件的,应当出具《药品注册批件》,申请人具备药品相应生产条件的,可以同时发给药品批准文号。由此可见,特别审批的结果与一般的药品注册审批效力相同,申请人获得的是正式的药品注册文件。

 

(六)疫情下的审批情况

 

目前,针对新型冠状病毒肺炎的药品正在紧锣密鼓的研发之中。根据媒体报道,已有多个可能有效的中西药品。已上市的药品中,包括克力芝、阿比多尔、奈非那韦,如需大规模使用,需要完成增加适应症的药品注册流程。未上市的药品中,如瑞德西韦、法匹拉韦等,也需要完成药品上市流程。

 

其中,吉利德公司的瑞德西韦广受关注。公开资料显示,瑞德西韦已在武汉开始两项三期临床试验,申办者和合作方分别为首都医科大学和中国医学科学院药物研究所。值得注意的是,瑞德西韦属于境内外均未上市的药品,目前未在国内进行一期二期临床而直接进行三期临床试验,是否能使用境外的一期二期数据支持上市申请,仍有待探讨。该试验也有可能属于研究者发起的临床试验而非药品注册中的临床试验。研究者发起的临床试验并不需要国家药监局的批准,而国家药监局官网上目前(2020年2月10日)尚没有相关临床试验获得批准的信息。相关药品的临床试验及注册进程有待进一步公开信息披露。

 

三、我国医疗器械应急审批制度

 

(一)法律渊源

 

根据《医疗器械注册管理办法》,医疗器械应急审批程序由国家药品监督管理总局另行制定。国家药品监督管理总局于2009年8月28日发布了《关于印发医疗器械应急审批程序的通知》(“《医疗器械应急审批程序》”)。

 

(二)适用范围及审批时限

 

根据《医疗器械应急审批程序》,在突发公共卫生事件发生或存在威胁时,国家药监局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则,对突发公共卫生事件应急处理所需医疗器械实施应急审批。医疗器械应急审批程序启动及终止的时间由国家药监局根据突发公共卫生事件的情形和发展情况决定。与药品特别审批程序相比,医疗器械应急审批的启动条件更为宽松,国家药监局享有更高的自主权。

 

适用产品类型方面,医疗器械应急审批适用于(1)突发公共卫生事件应急所需,且在我国境内尚无同类产品上市的产品,或(2)虽在我国境内已有同类产品上市,但供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要的产品。满足上述条件之一的产品经国家药监局确认后即可适用应急审批程序。

 

审批时限方面,二类医疗器械应在5日内完成技术审评,3日内完成行政审批;三类医疗器械应在10内完成技术审评,3日内完成行政审批(一类医疗器械已改为备案制)。远低于一般注册二类器械60日的技术审评时限和三类器械90日的技术审评时限。

 

(三)审批结果的法律效力

 

应急审批的审批结果与普通的医疗器械注册审批结果的法律效力有何异同,并没有统一的规定。三类医疗器械由国家药监局审批,从目前国家局审批通过的核酸检测试剂盒的注册证书来看,有效期均为1年,而一般的医疗器械注册证有效期为5年。

 

而对于由省级药监局审批的二类医疗器械,部分省份已经对应急审批的医疗器械的注册效力作了规定,如《广东省防控新型冠状病毒感染的肺炎疫情所需药品医疗器械应急审批程序》规定对仅限于防控疫情所需作出的行政许可,相关批件应注明“仅在防控新型冠状病毒感染的肺炎疫情期间内有效”。《黑龙江省药品监督管理局关于对疫情防控急需药品和医疗器械应急审评审批相关工作的通知》规定用于疫情防控特殊审批的产品,批准证明文件在疫情结束后自动失效。相关企业如要继续生产同类产品,需按照国家相关法规规定重新办理许可,省药监局将继续予以帮助和指导。《内蒙古自治区药品监督管理局关于对新型冠状病毒感染肺炎疫情防控医疗器械实行应急审批的公告》规定本公告在新型冠状病毒感染肺炎疫情解除后自行废止,所批准产品注册证内容自行失效。拟继续生产的,按照《医疗器械注册管理办法》规定重新申请产品注册。

 

(四)疫情下的审批情况

 

截至1月31日,国家局已应急审批7个新型冠状病毒核酸检测试剂。截至2月5日,有关省级药监局已按照医疗器械应急审批程序批准医疗器械注册申请72个,包括医用防护口罩2个,医用外科口罩14个,一次性使用医用口罩17个,医用一次性防护服9个,一次性使用手术衣10个、可重复使用手术衣2个,以及一次性使用医用帽2个,一次性使用手术帽、医用隔离病床、隔离舱、一次性使用手术巾包、一次性使用无菌手术单、一次性医用检查手套、一次性医用外科手套、无创呼吸机、鼻塞导管、加热呼吸管路、红外体温计、高流量呼吸湿化治疗仪、数字化移动式X射线机、一次性使用介入手术包、一次性使用气管插管包、一次性使用吸痰包各1个。根据国家局外网数据,截至目前,全国共有批准注册证:医用防护口罩65个,医用外科口罩164个,一次性使用医用口罩等334个,医用一次性防护服51个。

 

四、美国紧急使用授权制度(Emergency Use Authorization)简介

 

(一)  立法背景和渊源

 

在美国,为了在紧急情况下使用未获批准的药品及医疗器械或者将已获批的上述产品用于新的适应症,可以通过紧急使用授权(Emergency Use Authorization,“EUA”)制度,FDA针对某一产品发布EUA,授权其在有限范围内临时使用并豁免部分监管规定。

 

EUA制度规定于美国《联邦食品、药品及化妆品法案》(”FD&C Act”)中,历经数次修改。2004年,在“911”事件背景下,美国国会通过《生物恐怖防疫计划法案》,修订了FD&C Act第564节,授权FDA在美国公众和军队因生物、化学、辐射和核剂的攻击引发严重威胁生命的疾病和安全紧急情况下,批准特定药物和医疗器械紧急用于疾病的诊治和预防,以加强对公众健康的保护。之后,美国国会通过2013年《流行病及一切危准备再授权法案》、2016年《21世纪治愈法案》以及2017年的Public Law 115-92修改完善了EUA制度。最新版紧急使用授权指南由FDA于2017年初发布。

 

相比之下,我国的药品特别审批及医疗器械应急审批均未规定于《药品管理法》、《传染病防治法》、《突发事件应对法》等全国人大及其常委会通过的法律中,而是规定于国家药监局的部门规章中,效力层级更低。

 

(二)EUA启动的条件和程序

 

启动EUA必须首先达成一定的法定条件,包括国土安全部、国防部或卫生部决定进入紧急状态,由卫生部宣布进入紧急状态后,FDA审评EUA申请、卫生部或FDA决定发布或拒绝发布EUA,由卫生部负责终止EUA。由此可见,与我国药品特别审批制度类似,不仅要求具有发生公共卫生事件或存在相关威胁的事实,也要求有关部门作出一定的决定,体现出该类制度是一种特殊情况下适用的制度,其开始与终止都有严格限定。

 

(三)EUA的审查标准

   

FDA负责对相关产品进行审核,相关产品必须满足四个条件才能发布EUA:(1)必须用于严重或危及生命的疾病或症状;(2)必须存在产品有效的证据;(3)必须有风险收益分析;(4)没有替代选择。这一标准是低于通常情况下医药产品批准上市的标准的,如存在产品有效的证据,仅要求有限的临床个案在风险收益分析的基础上能证明该产品对于相关疾病“可能有效”,而不需要达到一般审批中的“有效性”标准。

 

相比之下,我国的药品特别审批或医疗器械应急审批仅从程序上加快了审批的速度,规定并未放宽审核标准。我国附条件审批制度在放宽审批条件方面可能与EUA有一定相似之处,但仍有待细则的制定。

 

(四)  EUA的法律效力

 

EUA最大的特点在于,其法律效力并非产品注册许可,而是产品的临时使用。相关紧急状态结束后,EUA即失去效力,相关产品如需上市仍需要按照正常的标准申请产品注册。

 

EUA可豁免一定的监管要求。如豁免知情同意或伦理委员会审批、延长产品的有效期,扩展处方指南,可以免除生产上的部分GMP要求,允许在没有处方的情况下分发药品,允许采用普通邮政公司运输药品等。对于EUA产品在使用中造成的如不良反应、人身伤害等的损害赔偿责任,相关法规也明确除重大故意外,可以豁免侵权责任。

 

在2009年应对H1N1流感期间,FDA共授权了23个EUA:19个诊断试剂、1个呼吸防护口罩、2个抗病毒药扩大适应症使用和一个未获批准的抗病毒药物。本次FDA针对新型冠状病毒体外诊断系统的EUA,共发布了五份文件,包括介绍EUA制度和疫情的新闻稿、EUA授权函、给医护人员的信息资料、给患者的信息资料和详细的操作指南及产品说明书。在EUA授权函中,第一部分论述了该产品如何满足EUA的审核标准;第二部分明确了EUA的范围,即经授权的实验室对个人的新型冠状病毒感染的初步诊断;第三部分为豁免的监管要求,包括GMP和标签要求;第四部分为授权条件,包括疾病控制和预防中心CDC、经授权的实验室、广告推广的行为要求;第五部分为授权期限,即到有关部门宣布紧急状态结束为止。

 

五、建议

 

通过我国现有制度以及美国EUA制度的分析和对比,我们觉得以下几点可以讨论:

 

第一,《药品特别审批程序》和《医疗器械应急审批程序》属于药品和医疗器械注册审批制度的特殊规定,可以考虑通过《药品注册管理办法》和《医疗器械注册管理办法》对相关原则性问题及相关方法律责任予以明确。我们看到最新一稿《药品注册管理办法(征求意见稿)》已经将药品特别审批列入四大药品加快上市注册程序之中。

 

第二,在相关具体规范和规则方面,我们觉得可以考虑:

 

1. 制定更加明确的标准和指引。目前的应急审批制度,对于应急药品和医疗器械的适用范围、申报方式及内容、审评标准、风险评估及数据收集分析、批准后监管、撤市机制等未作出详细的规定。考虑到两部程序规则制定时间较久远,可以根据本次疫情积累的经验对上述问题进行具体规定,以更好的指导审批工作。

 

2. 目前的药品特别审批、医疗器械应急审批以及药品附条件审批均属于加速注册审批的范畴。可以考虑引入EUA制度,从紧急使用的角度,对现有制度作出补充。由于EUA对于药品和医疗器械有效性要求作出一定有明确规则的放宽,为了保证产品的安全性,可参考EUA的终止机制在紧急状态解除后终止使用授权,相关产品回归到通常的审批路径,有效避免一些产品利用紧急疫情中的“绿色审批通道”规避监管。

 

3. 在权衡风险与收益的基础上,适当扩大药品、医疗器械相关应急制度的适用范围。我国目前的应急审批制度限于产品注册,而EUA还涉及GMP、药品运输、处方药管理等要求的放松。可以考虑将应急审批扩大到药品和医疗器械全生命周期的监管中,进一步加快产品投入一线。

 

第三,人员配置方面,可以考虑在国家和地方设立突发公共卫生事件应急审批工作组(由相关审评专家和卫生政策专家等组成)。相关人员经过培训,熟悉应急审批规则,保证在发生突发公共卫生事件时根据事先的分工立即有序地开展应急审批工作。

 

第四,信息公开透明有利于推进制度的实施。EUA配套规则重视相关方的知情权,EUA的发布理由、预期用途、产品使用禁忌等信息均需对公众公开,FDA也会积极与医疗机构患者沟通,及时修改EUA信息,以保证用药安全。我国目前暂没有便于普通公众查询的应急审批公开平台,相关注册流程、结果信息不易获得。可以考虑开设专门的应急审批公开渠道。

 

面对疫情,制度保障具有重要的作用。相信在各方共同努力下,更多药品医疗器械会通过应急审批程序走上前线。经历了非典、甲型流感等疫情,我国已经建立了包括突发事件卫生应急体系、传染病防控体系等制度体系。期待春暖花开之时,相关方及时总结经验,继续完善我国相关制度。




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