自2017年以来，医疗器械委托生产率先在上海[1]、广东[2]等地开展试点并在全国范围内[3]逐步扩大。2021年修订的《医疗器械监督管理条例》（“《条例》”）正式确立医疗器械委托生产监管制度，明确规定医疗器械注册人可以委托符合《条例》规定、具备相应条件的企业进行生产。根据《医疗器械委托生产质量协议编制指南》，委托生产是指医疗器械注册人（“委托方”）委托其他生产企业（“受托方”）进行的医疗器械生产活动。委托生产是最终产品的委托生产，不包括最终产品部分工序的外协加工。

在医疗器械注册人制度下，委托生产的特点表现：

1. 委托方可以在不具备相应生产资质的情况下，委托具备相关生产资质能力和条件的企业生产样品及产品。
    
2. 委托方承担医疗器械注册人主体责任，应当建立覆盖医疗器械全生命周期的质量管理体系并保持有效运行，承担监督、监控各个环节活动的管理责任，具备对全生命周期质量管理体系进行评估、审核和监督的能力。委托生产医疗器械的，委托方应当与受托生产企业签订委托协议，明确双方权利、义务和责任，委托方应当对所委托生产的医疗器械质量负责，并加强对受托生产企业生产行为的管理，保证其按照法定要求进行生产。
    
3. 受托方可以凭借委托方的产品注册证或备案凭证办理生产许可或备案。
    
4. 具有高风险的植入性医疗器械不得委托生产，2022年国家药品监督管理局发布的《禁止委托生产医疗器械目录》进一步具体列明了不得委托生产的植入性医疗器械。

二、医疗器械委托生产监管制度回顾

（一）监管制度框架

在《条例》的基础上，为配套医疗器械委托生产监管制度的实施，多项文件相继落地了有关细化规则：

• 2022年新修订的《医疗器械生产监督管理办法》（下称“《生产办法》”）从委托方与受托方的资质能力、委托方与受托方的职责等角度较为系统地规定了委托生产质量管理方面的内容。
• 2022年正式生效的《医疗器械委托生产质量协议编制指南》为委托方与受托方落实《条例》要求，明确双方权利、义务和责任提供了指引，从产品范围、使用的专用术语和定义、适用的法律法规、标准的要求、适用质量管理规范或体系的要求、质量管理体系中委托方和受托方的责任、分歧的解决、协议的有效期限和终止条款、知识产权的保护、保密及商业保险要求八个方面明确了具体的要求。
• 为加强医疗器械注册人跨区域委托生产监管，夯实注册人关于医疗器械全生命周期质量管理责任，国家药品监督管理局于2022年颁布《关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》（下称“《跨区域委托生产意见》”），从完善监管工作机制、明晰各监管环节分工不留死角和细化规范跨区域监督检查的规定与措施三个方面予以明确。
• 2022年国家药品监督管理局发布《禁止委托生产医疗器械目录》，明确具有高风险的植入性医疗器械不得委托生产，包括部分有源植入器械、无源植入器械和其他同种异体植入性医疗器械和直接取材于动物组织的植入性医疗器械。
• 为进一步督促委托方落实质量安全主体责任，2023年正式实施的《企业落实医疗器械质量安全主体责任监督管理规定》（下称“《落实主体责任规定》”）在明确质量安全关键岗位要求、规范质量安全管理要求和制定履职保障机制三个方面作出了细化规定。[4]
• 2022年新修订的《医疗器械注册质量管理体系核查指南》专章对委托生产从总体要求、人员、委托协议、现场审核、涉及转换等15个要点明确了核查重点。此外，《医疗器械注册与备案管理办法》第七十九条、《医疗器械说明书和标签管理规定》第十条与第十三条还规定了与委托生产相关的要求，例如涉及委托生产的，医疗器械说明书和标签应当标注受托企业的名称、住所、生产地址、生产许可证编号或者生产备案凭证编号。     

（二）医疗器械委托生产常见违法情形及法律责任

经汇总和梳理“中国行政处罚文书网”自2021年（医疗器械委托生产制度正式确立）以来公开的近三年处罚案例，就医疗器械委托生产的常见违法情形汇总如下：

三、从《征求意见稿》重点内容展望执法趋势

2022年6月1日，国家药品监督管理局召开医疗器械注册人委托生产调研座谈会，在《条例》实施一周年之际，回顾了《跨区域委托生产意见》等一系列配套文件，并提出了下一步工作四个方面要求，包括落实责任，确保质量安全；从严从实，强化监督检查；加强联动，推进区域协作；社会共治，促进产业健康发展。[5]

本次发布的《征求意见稿》首先强调医疗器械注册人质量安全主体责任，并且要求全面落实，与当前执法严查注册人主体责任相呼应。同时本次《征求意见稿》也在防控医疗器械委托生产风险隐患、强化医疗器械委托生产监管工作等方面予以规定。以下将简要对《征求意见稿》的重要内容进行梳理，并以此展望执法趋势。

（一）严格落实医疗器械注册人主体责任

1. 医疗器械质量安全主体责任：全面落实

第一，对管理组织的配置提出了更严要求。相比于《生产办法》和《落实主体责任规定》，《征求意见稿》提出要建立健全与所生产产品特点、企业规模相适应的管理机构，即便注册人不自行生产，仅进行委托生产，也应设置相适应的管理机构。目前《征求意见稿》尚未对该管理机构的标准作出明确，但根据该条的目的，管理机构应保持产品全生命周期质量管理能力，维持质量管理体系完整性。

第二，对人员配置提出了更高的要求。《征求意见稿》对质量管理人员的配置多次使用“充足”、“足够数量”，体现本次意见对全面落实要求的严格。此外，对于注册人不自行生产、仅进行委托生产的，《征求意见稿》还要求配备熟悉产品、具有相应专业知识的技术人员。此项规定是在质量安全关键岗位基础上，新增的人员配置要求，对不自行生产、仅进行委托生产的注册人提出了更高的合规要求。

第三，对植入性医疗器械的委托生产特别规定了主体责任要求。鼓励注册人自行生产，确需进行委托生产的，《征求意见稿》要求注册人应当选派熟悉产品生产工艺和质量控制的人员在委托生产活动开展期间入驻受托生产企业，对产品生产管理、质量管理进行现场指导和监督。此外，《禁止委托生产医疗器械目录》的产品不得委托生产。

2. 着力落实质量协议管理要求

根据《条例》与《生产办法》的规定，委托方应按照《医疗器械委托生产质量协议编制指南》要求，与受托方签订质量协议以及委托协议，明确双方权利、义务和责任，监督受托方履行有关协议约定的义务。本次《征求意见稿》在此基础上进一步规定：

第一，质量协议需设置有效期限。原则上不超过产品注册证和生产许可证有效期限。由此理解，这要求质量协议既不能超过产品注册证，也不能超过生产许可证有限期限，如果产品注册证和生产许可证两者出现一个较短的有效期限，则质量协议的有效期限须以较短的为准。

第二，要求将质量协议相关要求转化为可执行的委托生产相关管理文件，每年对质量协议的适宜性、充分性、有效性进行评审，以确认质量协议相关要求与委托生产管理文件和实际生产情况一致性，不一致的应及时采取整改措施。

3. 严格履行变更控制与不良事件监测责任义务

一方面，根据《生产办法》的要求，委托方应对可能影响产品安全性和有效性的原材料、生产工艺等变化进行识别和控制，新的强制性标准实施后，应及时识别产品技术要求和强制性标准的差异。因此《征求意见稿》再次重申对于已注册的第二类、第三类医疗器械产品设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法发生实质性变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，注册人应当按照《医疗器械注册与备案管理办法》第七十八条（笔者认为，此处《征求意见稿》的第七十八条应为第七十九条）规定进行变更注册、备案或者按规定向药品监督管理部门报告。

另一方面，要求注册人严格履行不良事件监测责任义务，并同时在该条款中引导、鼓励产品风险较高的注册人通过购买商业保险等方式，落实责任赔偿能力。根据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》第七十七条，我们理解此处的“责任赔偿”是指违反不良事件监测责任义务，给医疗器械使用者造成损害，依法承担的赔偿责任。此外，《征求意见稿》严禁注册人通过质量协议向受托生产企业转移不良事件监测责任。例如，根据《条例》第六十二条第1款规定，医疗器械注册人应当建立医疗器械不良事件监测体系，配备与其产品相适应的不良事件监测机构和人员，对其产品主动开展不良事件监测，并按照国务院药品监督管理部门的规定，向医疗器械不良事件监测技术机构报告调查、分析、评价、产品风险控制等情况。

（二）切实强化医疗器械委托生产注册管理

1. 对委托生产注册事项的全流程进行全面规范

就注册申报与延续，《征求意见稿》强调并明确了产品注册证中委托生产相关信息的标注要求，例如在医疗器械注册证生产地址栏中登载受托生产地址并注明“（委托生产）”，同时在备注栏备注受托生产企业名称和统一社会信用代码。此外，对已经核发的注册证不符合委托生产信息相关标注要求的，《征求意见稿》设置了注册人及时申请标注补正的截止期限（2023年12月31日前）。

对于产品注册证上的生产地址发生变更的，《征求意见稿》强调，涉及生产许可证变更的，提交变更后的生产许可证。不涉及生产许可证变更的应当提交注册人所在地药品监督管理部门出具的检查报告。同时明确，检查报告应当由注册人所在地药品监督管理部门对注册人质量管理体系进行全面检查后出具，必要时可以会同受托生产企业所在地药品监督管理部门对受托生产企业进行检查。

最后对于注册人的退出，《征求意见稿》明确了责任和后果。一方面，注册人不再进行医疗器械生产和经营活动的，仍应继续履行不良事件监测、产品召回和责任赔偿等责任；另一方面，注册人存在去向不明、无法取得联系等情形，将会被列入经营异常企业名录、上网公示。

2. 明确质量管理体系核查重点

在《医疗器械注册质量管理体系核查指南》对委托生产的核查规定了人员、委托协议、现场审核、涉及转换等15个核查重点基础上，《征求意见稿》进一步明确质量管理体系核查重点关注委托方与受托方质量管理机构建立情况、质量协议规定转化为委托生产管理文件情况、委托生产过程中外包过程（如研发外包、生产过程外包、服务外包等）控制情况等内容。由于后两者为《征求意见稿》更严格的要求，应引起重视。

《征求意见稿》在第二条第（六）项和第（七）项条均提出对注册人及受托生产企业质量管理体系运行情况进行全面检查。但现行GMP及相关附录中，尚无关于委托生产的检查条款。目前，各地自行制定针对注册人和受托生产企业的检查标准，存在检查标准和检查尺度不统一的情况。例如，针对不自行生产、仅委托生产的注册人，《征求意见稿》第一条第（一）项提出，注册人应当设置相适应的管理机构，配备足够数量和能力的专职质量管理人员。但在其质量管理机构和人员配备方面，是否需要同时配备QA（质量保证）和QC（质量控制）人员存在争议。一种观点认为，不自行生产的注册人在执行产品上市放行质量审核时，只需审核受托方提供的相关资料，因此注册人只需配备QA人员；另一种观点认为，注册人除了需要审核受托方提供的相关资料外，必要时还需检验复核一些重要指标，因此除了QA人员外，还需配备QC人员。[6]因此，还需有明确的检查规则作为依据，才能有效实施全面检查的要求。

（三）委托生产的监督管理不断加强

1. 对未履行质量安全责任义务的行为严惩

《征求意见稿》强调，对质量管理体系未保持有效运行的企业，经研判认为影响产品安全、 有效的，应当严格按照《条例》第八十六条进行处罚。根据《条例》，对于未依照本条例规定建立质量管理体系并保持有效运行，影响产品安全、有效的，由负责药品监督管理的部门责令改正，没收违法生产经营使用的医疗器械；如果情节严重，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动。

对于未依法报告生产品种信息的受托生产企业，所在地药品监督管理部门应当严格按照《生产办法》第七十八条规定处罚，由药品监督管理部门依职责给予警告，并处1万元以上5万元以下罚款。

就跨区域委托生产的情形，对于检查中发现存在质量安全风险的企业，未采取有效措施消除的，《征求意见稿》明确指出，注册人、受托生产企业所在地药品监督管理部门可以对注册人和受托生产企业进行联合责任约谈。

2. 日常监管持续强化，监管方式不断创新

根据《征求意见稿》，注册人全生命周期质量管理能力、对受托生产企业评估和管控能力、变更管理能力将被监管部门持续关注。由自行生产转为委托生产，或者变更受托生产企业主体的注册人，将被监管部门重点关注。

根据2022年《国家药监局综合司关于全面加强医疗器械质量安全风险会商工作的通知》（药监综械管〔2022〕57号），各级药品监管部门原则上每季度定期组织开展一次医疗器械质量安全风险会商工作。对于委托生产注册人相对集中的地区，本次《征求意见稿》要求属地药品监督管理部门应当结合监管工作开展情况，定期对注册人委托生产监管情况进行会商。笔者认为，本次《征求意见稿》在定期会商制度的基础上，进一步提出专题会商，主要考虑杜绝委托生产注册人相对集中地区的系统性和区域性风险。

国家层面和省级层面关于委托生产信息的互联互通程度将进一步深化和升级，注册人、受托生产企业的信用档案将汇集审评审批、注册质量管理体系核查、监督检查、企业报告、监督抽检等信息。为统一检查尺度，《征求意见稿》鼓励药品监督管理部门探索在注册人和受托生产企业两个场地同步开展监督检查，通过网络远程方式连接检查现场。

四、结语：从《征求意见稿》展望对相关企业的建议

医疗器械委托生产制度充分鼓励和便利了医疗器械创新，但由于医疗器械事关患者健康和生命安全，尤其涉及委托生产，因此医疗器械委托生产制度不断加强完善，本次《征求意见稿》即在这一背景下发布。

对于相关医疗器械企业而言，本次《征求意见稿》实际上为下一步执法的重点指示了方向。企业应重点关注医疗器械注册人的主体责任，注册人严格遵照医疗器械质量安全和质量协议管理的要求，加强变更控制能力，并严格履行不良事件监测责任义务。同时，面对不断加强的监督管理，相关企业需重视未履行质量安全责任义务的严重后果，同时为配合不断创新的监管方式做好准备。

最后，我们建议相关企业密切关注后续国家药品监督管理局对《征求意见稿》中有待进一步确认内容的处理，以及正式颁布之后的适用情况，确保企业合规生产与医疗器械的质量安全。